同时，韩国都城发生叛乱，秦国出兵平定韩国叛乱，乘机处死韩王安。
秦王政二十二年，赢政派将军王贲攻魏，包围了魏都大梁。引黄河水灌城，三个月大梁城坏，魏王出降，魏国也随之灭亡。
同年，秦王政派李信、蒙恬带二十万大军攻大楚国。李信攻打楚国平舆，蒙恬攻打楚的寝，初战胜利。
秦楚两国军队在城父邑相遇，楚军乘秦军不备发起反攻，大败秦军。
随后，秦王政派王翦和蒙武带六十万大军出征，大破楚军于蕲城，迫使楚将项燕自杀。
接着秦军攻入楚都寿春，俘虏了楚王负刍，并在楚地设九江郡、长沙郡。
秦王政二十五年，王翦平定了楚国江南地区，降服了越国之君，设置会稽郡，楚国自此灭亡。
在灭楚国的同时，秦国不断地向东扩展，陆续设郡，并攻取鲁地，设置薛郡。
同年，秦王政派王贲攻燕的辽东，虏燕王喜，燕国也随之灭亡。
接着，又回师进攻代国，虏代王嘉，建立代郡和辽东郡。
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